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氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体家眷，是调控基因抒发的转录因子，能调遣编码竣事代谢稳态与多器官功能的卵白质基因，在脂质代谢、能量均衡、炎症反馈以及细胞分化等诸多方面齐起着极为关键的作用。因此，PPAR家眷被誉为“明星基因”“千面靶点”以及“脂质调控的总开关”。PPARs主要有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和 PPARγ，其中PPARγ在调遣细胞增殖、分化，糖脂代谢以及炎症免疫反馈方面上演着关键变装，现已成为调和东说念主类多种首要疾病的要紧靶标。

在前期探讨责任中，广州医科大学易伟-周志课题组以PPARγ靶标结构为基础、生物学功能为导向，频年来接连开拓出(S)-VSP-77（Chem. Sci. 2020, 11, 2260）、抗菌药物芬替康唑（Pharmacol. Res. 2021, 154, 113653）、抗血栓药物双香豆素（Bioorg. Chem. 2022, 129, 106191）以及 (R)-YG-C-20（Biomed. Pharmacother. 2022, 154, 113653）等多个高效低毒的原创化学分子或已上市药物，动作靶向 PPARγ的候选新药化合物。

随后，该课题组基于表不雅遗传调控介导[如细胞周期卵白依赖性激酶5（CDK5）/细胞外调遣卵白激酶（ERK）等]的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制学说，在靶向PPARγ的新药探讨领域获得系列新进展，近期代表性责任如下：

1) 借助“老药新用”政策，发现抗骨质疏松药物-雷洛昔芬为PPARγ平直配体，对其结构进行优化后得到原创候选物YGL-12。YGL-12动作聘请性 PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化阻扰剂，展现出高效安全的抗II型糖尿病以及调和非乙醇性脂肪肝的效率（Eur. J. Med. Chem. 2024, 269, 116325 & CN117964602A）。

(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116325)

2) 通过基于结构的高通量造谣筛选、化学靶向修饰以及体表里生物学评估，开拓出源于自然产品白杨素的候选化合物YGT-31。YGT-31动作一种新式的聘请性PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化阻扰剂，阐发出高效安全的抗II型糖尿病及逆转肝脂肪变性效率（Eur. J. Med. Chem. 2024, 276, 116728 & CN115093389A）。

(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116728)

3) 在前期开拓的原创可逆O=S=N-Se共价修饰半胱氨酸中枢弹头基础上（Chem 2023, 9, 3335），通过靶向 PPARγ-LBD半胱氨基酸残基Cys285的定点设想与导向合成，告捷开拓出一类原创有机硒BTSA类养殖物，动作聘请性 PPARγ可逆共价调控剂/Ser273位点磷酸化阻扰剂 （J. Med. Chem. 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02803 & CN117229231A）。

(https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02803)

4) 鉴于受表不雅遗传调控的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制在现代新药开拓领域的要紧探讨道理，该课题组在海外TOP期刊《Metabolism-Clinical and Experimental》阐扬发表了题为“Recent advances and therapeutic applications of PPARγ-targeted ligands based on the inhibition mechanism of Ser273 phosphorylation”的综述论文。该综述全面确认了PPARγ-Ser273磷酸化在多种东说念主类首要疾病（如II型糖尿病、非乙醇性脂肪肝、、慢性梗阻性肺疾病、肿瘤、炎症等）发生/发展经过中所起的关键病理/生理功能，并系统梳理了基于这一特定机制的 PPARγ配体的开拓近况以及调和诳骗情况（Metabolism2025, 163, 156097）。

(https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156097)

上述责任是在易伟请示与周志副探讨员共同换取下,以及侯宁教讲课题组的任意复旧与协助下，离别由陈方园博士、马磊博士以及刘青妹硕士等主导完成。该系列责任得到了国度当然科学基金、广东省了得后生基金、广东省“革命强校”工程、广州市“岭南好汉”东说念主才工程以及广州医科大学高水平大学开拓东说念主才引进狡计等项指标任意资助。

开始：广州医科大学